A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou em 07 de junho o aducanumabe (Aduhelm), um medicamento que visa retardar o declínio clínico em pacientes com doença de Alzheimer, apesar das preocupações com a falta de evidências.
O tratamento – que custa US$ 56.000 (£ 40.000; € 46.000) por ano por paciente – foi aprovado através do processo de aprovação acelerada. Isso é usado quando há incertezas sobre a eficácia do medicamento, mas acredita-se que pode fornecer “benefício terapêutico significativo sobre os tratamentos existentes” para doenças graves ou fatais.
Como parte desta aprovação, o fabricante deve conduzir estudos pós-aprovação – conhecidos como ensaios confirmatórios de fase IV – para “verificar o benefício clínico previsto.” Se esses testes não verificarem o benefício previsto, a FDA pode retirar o medicamento do mercado. A FDA não especificou quais pacientes são elegíveis para o tratamento com aducanumabe.
O medicamento é o primeiro novo tratamento para Alzheimer em 18 anos e o primeiro a atacar o processo da doença. Mas alguns especialistas dizem que não há evidências suficientes para tratar os sintomas cognitivos.
A droga é uma infusão intravenosa mensal destinada a retardar o declínio cognitivo em pessoas com problemas leves de memória e pensamento.
O comitê consultivo da FDA, junto com um grupo de especialistas independente e vários especialistas proeminentes – incluindo alguns médicos de Alzheimer que trabalharam nos testes clínicos com aducanumabe – disse que as evidências levantaram dúvidas significativas sobre se a droga é eficaz. Eles também disseram que, mesmo que pudesse retardar o declínio cognitivo em alguns pacientes, o benefício sugerido pelas evidências seria tão pequeno que não superaria o risco de edema ou hemorragia no cérebro que a droga causou nos testes.
“Os dados incluídos na apresentação do requerente eram altamente complexos e deixaram incertezas residuais em relação ao benefício clínico”, escreveu a diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da FDA, Dra. Patrizia Cavazzoni, no site da agência.
Mas, disse ela, a agência decidiu aprovar o medicamento por meio de um programa denominado aprovação acelerada, que visa “fornecer acesso antecipado a terapias potencialmente valiosas para pacientes com doenças graves, onde há uma necessidade não atendida e onde há uma expectativa de benefício clínico, apesar de alguma incerteza residual em relação a esse benefício.”
Os pesquisadores avaliaram a eficácia de Aduhelm em três estudos separados, representando um total de 3.482 pacientes. Os estudos consistiram em estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo de variação de dose em pacientes com doença de Alzheimer. Os pacientes que receberam o tratamento tiveram redução significativa da placa beta amiloide, dependente da dose e do tempo, enquanto os pacientes no braço de controle dos estudos não tiveram redução da placa beta amiloide.
Esses resultados apoiam a aprovação acelerada do Aduhelm, que se baseia no desfecho substituto da redução da placa beta amiloide no cérebro – uma marca registrada da doença de Alzheimer. A placa beta amiloide foi quantificada usando imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para estimar os níveis cerebrais da placa beta amiloide em um composto de regiões do cérebro que se espera ser amplamente afetado pela patologia da doença de Alzheimer em comparação com uma região do cérebro que se espera ser poupada de tal patologia.
As informações de prescrição do Aduhelm incluem um aviso para anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA), que mais comumente se apresentam como um inchaço temporário em áreas do cérebro que geralmente desaparece com o tempo e não causa sintomas, embora algumas pessoas possam ter sintomas como dor de cabeça, confusão, tontura, alterações na visão ou náusea. Outro aviso para o Aduhelm é para o risco de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e urticária. Os efeitos colaterais mais comuns de Aduhelm foram ARIA, dor de cabeça, queda, diarreia e confusão / delírio / estado mental alterado / desorientação.
Uma coisa em que os críticos e os defensores da aprovação concordam é que a droga reduz substancialmente os níveis de amiloide. Ainda assim, reduzir a amiloide não é a mesma coisa que desacelerar os sintomas da demência. Ao longo de mais de duas décadas de ensaios clínicos, muitos medicamentos redutores de amiloide não conseguiram tratar os sintomas, uma história que, dizem alguns especialistas, tornou especialmente importante que os dados do aducanumabe sejam convincentes.
“Embora os dados do Aduhelm sejam complicados com relação aos seus benefícios clínicos, a FDA determinou que há evidências substanciais de que o Aduhelm reduz as placas de beta amiloide no cérebro e que a redução nessas placas é razoavelmente provável de prever benefícios importantes para os pacientes”, Dra. Patrizia Cavazzoni, da FDA, escreveu no site da agência.
O ponto crucial da controvérsia sobre a droga envolveu dois estudos de Fase 3 com resultados que se contradiziam: um sugeriu que a droga diminuiu ligeiramente o declínio cognitivo, enquanto o outro estudo não mostrou nenhum benefício. Os ensaios foram interrompidos precocemente por um comitê de monitoramento de dados que descobriu que a droga não parecia estar mostrando qualquer benefício. Consequentemente, mais de um terço dos participantes nesses testes nunca foram capazes de concluí-los.
Mais tarde, a Biogen, empresa desenvolvedora do medicamento, disse que havia analisado dados adicionais e concluído que em um dos testes uma dose alta poderia atrasar o declínio cognitivo em 22 por cento ou cerca de quatro meses em 18 meses. Na medição primária do ensaio, a dose alta pareceu diminuir lentamente em 0,39 em uma escala de 18 pontos de avaliação de memória, habilidades de resolução de problemas e função. Uma dose mais baixa naquele estudo e doses altas e baixas no outro não mostraram benefícios estatisticamente significativos em relação ao placebo.
O Dr. Stephen Salloway, que recebeu honorários de pesquisa e consultoria da Biogen, mas não foi pago por ser o investigador principal em um local de estudo do aducanumabe, disse que embora entendesse as preocupações sobre os dados, “a totalidade das evidências favorece a aprovação, e a aprovação da FDA abrirá a porta para uma nova era de tratamentos para a doença de Alzheimer, sobre a qual podemos construir.”
Fontes:
U.S. Food and Drug Administration, publicação em 07 de junho de 2021.
The New York Times, notícia publicada em 07 de junho de 2021.
The BMJ, notícia publicada em 08 de junho de 2021.
