Até que ponto a arquitetura genética da esquizofrenia é compartilhada com a área de superfície e espessura cortical do cérebro?
A esquizofrenia é um distúrbio hereditário complexo associado a muitas variantes genéticas, cada uma com um pequeno efeito. Embora as diferenças corticais entre pacientes com esquizofrenia e controles saudáveis sejam relatadas de forma consistente, os mecanismos moleculares subjacentes permanecem indefinidos.
O objetivo deste estudo, publicado pelo JAMA Psychiatry, foi investigar a extensão da arquitetura genética compartilhada entre a esquizofrenia e a área de superfície (AS) e espessura (ES) cortical do cérebro e identificar loci genômicos compartilhados.
Foram obtidos dados de estudo de associação independente de todo o genoma na esquizofrenia (Psychiatric Genomics Consortium e CLOZUK: n = 105.318) e AS e ES (UK Biobank: n = 33.735). A extensão da sobreposição poligênica foi investigada usando MiXeR. Os loci genômicos compartilhados específicos foram identificados por análise de taxa de descoberta falsa condicional / conjuncional e foram examinados em 3 coortes independentes.
Os dados foram coletados de dezembro de 2019 a fevereiro de 2021, e a análise dos dados foi realizada de maio de 2020 a fevereiro de 2021.
Os resultados primários foram frações estimadas de sobreposição poligênica entre esquizofrenia, AS total e ES média e uma lista de loci genômicos compartilhados funcionalmente caracterizados.
Com base nos dados do estudo de associação de todo o genoma de 139.053 participantes, o MiXeR estimou a esquizofrenia como mais poligênica (9.703 variantes de nucleotídeo único [VNUs]) do que a AS total (2.101 VNUs) e a ES média (1.363 VNUs).
A maioria das VNUs associadas à AS total (1.966 de 2.101 [93,6%]) e à ES média (1.322 de 1.363 [97,0%]) podem estar associadas ao desenvolvimento de esquizofrenia.
A análise subsequente da taxa de descoberta falsa conjuncional identificou 44 e 23 loci de risco de esquizofrenia compartilhados com AS total e ES média, respectivamente. As associações de VNU de loci compartilhados entre esquizofrenia e AS total revelaram associação concordante em massa entre a descoberta e coortes independentes.
Depois de remover as regiões de desequilíbrio de ligação elevada, como a região do complexo principal de histocompatibilidade, os loci compartilhados foram enriquecidos em conjuntos de genes de assinatura imunológica.
Sobreposição poligênica e loci compartilhados entre esquizofrenia e regiões de interesse associadas à esquizofrenia para AS (giro frontal superior e giro temporal médio) e para ES (giro temporal superior, temporal inferior e giro frontal superior) também foram identificados.
Este estudo demonstrou loci genéticos compartilhados entre morfometria cortical e esquizofrenia, entre os quais um subconjunto está associado à imunidade, fornecendo uma visão sobre a complexa arquitetura genética associada à esquizofrenia.
Os conjuntos de dados revelaram que 94% das variantes genéticas associadas à área de superfície cortical total e todas as variantes associadas à espessura cortical média também foram associadas ao risco genético de esquizofrenia, apesar das correlações genéticas não significativas.
Dessa forma, a quantidade de variantes genéticas compartilhadas entre a esquizofrenia e a estrutura cortical do cérebro sugere mecanismos genéticos moleculares sobrepostos entre o desenvolvimento cortical e a esquizofrenia.
Fonte: JAMA Psychiatry, publicação em 23 de junho de 2021.
